اسامی دیگر: FMR1-related disorders, far(X) syndrome, FRAXA syndrome, FXS, Martin-Bell syndrome, X-linked mental retardation and microbrachids, Fragile X-associated tremor and ataxia syndrome (FXTAS), Fragile X-associated premature ovarian insufficiency (FXPOI)

سندرم X شکننده چیست؟

سندرم X شکننده یک بیماری ارثی است که با طیف وسیعی اختلالات مانند تاخیر در رشد، اختلالات یادگیری و اختلالات شناختی همراه است. نشانگان X شکننده عموماً به سبب توسعه ی تکرار سه‌تایی بر روی ژن FMR روی کروموزوم X اتفاق می افتد و منجر به تولید ناکافی پروتئین FMRP می‌شود.

سندرم X شکننده شایع ترین ناتوانی ذهنی ارثی در مردان است که از هر 4000 مرد در 1 مورد مشاهده می شود. همچنین حدود نیمی از افراد مبتلا به سندرم X شکننده دارای اختلال طیف اوتیسم (ASD) نیز هستند. سندرم X شکننده حدود 2 تا 5 درصد از کل مبتلایان به ASD را تشکیل می دهد.

سایر اختلالات مربوط به FMR1 عبارتند از:

• سندرم لرزش/ آتاکسی مرتبط با X شکننده (FXTAS)
• نارسایی زودرس تخمدان مرتبط با X شکننده (FXPOI)

ژنتیک
برای کسب اطلاعات در مورد سندرم X شکننده و اختلالات مربوط به آن، درک برخی از اصول ژنتیک مفید است. اطلاعات ژنتیکی ما از کروموزوم هایی تشکیل شده است که از رشته های دوتایی بسیار طولانی اسید دی اکسی ریبونوکلئیک (DNA) تشکیل شده است. به طور معمول، هر فرد 23 جفت کروموزوم به ارث می برد (در مجموع 46 کروموزوم)، یکی مجموعه از مادر و مجموعه دیگر از پدر. 22 جفت کروموزوم به نام اتوزوم و دو کروموزوم جنسی به نام X و Y وجود دارد که جنسیت فیزیکی شما را در بدو تولد تعیین می کند. به طور معمول، مردان دارای یک کروموزوم X و یک Y و زنان دارای دو کروموزوم X هستند.

DNA از بخش های خاصی به نام ژن تشکیل شده است که از “باز” های شیمیایی متعددی تشکیل شده اند و در یک الگوی خاص با هم جفت می شوند. چهار باز وجود دارد: آدنین (A)، سیتوزین (C)، گوانین (G) و تیمین (T). ژن ها به عنوان الگوهایی برای رونویسی اسید ریبونوکلئیک (RNA) عمل می کنند. RNA حاوی اطلاعاتی برای ساخت پروتئین های بدن است.

ژن FMR1 دستورالعمل هایی را برای پروتئینی به نام FMRP تهیه می کند که برای رشد طبیعی مغز لازم است. پروتئین FMRP در ایجاد ارتباطات تخصصی بین سلول های عصبی به نام سیناپس نقش دارد. هنگامی که یک تغییر (واریانت یا جهش ژنتیکی) نزدیک به ژن FMR1 تولید FMRP را مختل می کند، منجر به عدم وجود یا پایین آمدن FMRP می شود، بر رشد سیستم عصبی تأثیر می گذارد و در نتیجه سندرم X شکننده ایجاد می شود.

در نزدیکی ژن FMR1، بخشی از DNA با چندین تکرار از سه باز سیتوزین-گوانین-گوانین (CGG) وجود دارد که به آن ها CGG triplet repeat گفته می شود.
• به طور معمول، بین 5 تا 44 تکرار CGG وجود دارد. افرادی که این تعداد تکرار را دارند، به سندرم X شکننده مبتلا نمی شوند و در معرض خطر افزایش فرزند داشتن با سندرم X شکننده نیستند.
• هر واریانتی که بیش از 44 تکرار CGG را در خود داشته باشد، expansion یا توسعه ی تکرار سه تایی نامیده می شود. داشتن 54-45 تکرار CGG باعث سندرم X شکننده نمی شود. زنان با انبساط مکرر در محدوده متوسط 54-45 تکرار، شانس بیشتری برای انتقال این انبساط سه گانه به فرزندان خود دارند.
• افرادی با 200-55 تکرار CGG، دارای جهش FMR1 یا حامل جهش FMR1 هستند. این افراد ممکن است علائم یا نشانه هایی مشابه افراد مبتلا به سندرم X شکننده داشته باشند، اما این علائم به طور کلی خفیف هستند و ممکن است مورد توجه قرار نگیرند. Premutation ناپایدار است، به این معنی که با انتقال آن از مادر به کودک، تعداد تکرارها افزایش می یابد. اگر تعداد تکرارها به دامنه جهش کامل (200 تکرار یا بیشتر) گسترش یابد، می تواند منجر به سندرم X شکننده در کودک شود.
• گفته می شود فردی که بیش از 200 تکرار CGG در این ناحیه از DNA داشته باشد، جهش کامل (full mutation ) داشته است. تقریباً در همه موارد سندرم X شکننده (99٪) تعداد غیرطبیعی تکرار CGG وجود دارد که معمولاً بیش از 200 است. سندرم X شکننده به ندرت توسط انواع دیگری از واریانت های ژنتیکی مانند حذف ژن FMR1 یا واریانت نوکلئوتید منفرد ایجاد می شود. نوعی که سندرم X شکننده ایجاد نمی کند.

وراثت
سندرم X شکننده در الگوی ارثی وابسته به کروموزم X (X-linked ) به نسل بعدی منتقل می شود. ژن FMR1 در کروموزوم X قرار دارد.
• مادران فقط قادر به انتقال کروموزم X به فرزندان خود می باشند. تقریباً از هر 250 زن 1 نفر در یکی از کروموزوم های X خود دارای premutation FMR1 است. مادران ناقل تا 50 % شانس بیشتری برای انتقال این سندرم به فرزندان خود دارند. گسترش موتاسیون کامل، به اندازه شروع آن بستگی دارد.
• پدران یا یک کروموزوم X یا یک کروموزوم Y به فرزندان خود منتقل می کنند. پدرانی که دارای premutation FMR1 در کروموزوم X خود هستند آن را به همه دخترانشان منتقل می کنند. به نظر می رسد که پدرها نمی توانند جهش کامل را به دخترانشان منتقل کنند، اما دانشمندان دلیل این امر را نمی دانند. از آنجا که کروموزوم های Y ژن FMR1 ندارند، پدران نمی توانند این ژن را به پسران خود انتقال دهند.
از آنجایی که مردان دارای یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y هستند، جهش در آن ها معمولاً نسبت به زنان شدیدتر است زیرا مردان نسخه دوم ژن برای ساخت پروتئین FMRP عملکردی را ندارند.

 

درباره ی سندرم X شکننده

علائم بالینی

افراد مبتلا به سندرم X شکننده یا premutation FMR1 ممکن است علائم بالینی مشهودی نداشته باشند. نوع و شدت علائم می تواند از فردی به فرد دیگر متفاوت باشد و یا با گذشت زمان تغییر پیدا کند. علائم ممکن است در افرادی که تعداد بیشتری تکرار CGG دارند شدیدتر باشد.
مردها بیشتر از زنان تحت تاثیر جهش FMR1 قرار می گیرند. زیرا زنان به طور معمول دارای دو کروموزوم X هستند که ممکن است یکی از آنها کپی طبیعی ژن FMR1 را داشته باشد. سایر عوامل بیولوژیک ناشناخته ممکن است بر شدت علائم تأثیر بگذارند.
برخی از علائم بالینی سندرم X شکننده عبارتند از:
• اختلالات شناختی، طیفی از اختلالات یادگیری نسبتاً خفیف تا ناتوانی شدید ذهنی
• تأخیر در رشد، مانند یاد نگرفتن نشستن، ایستادن یا راه رفتن
• تأخیر در مهارت های گفتاری و زبانی، به ویژه در پسران
• بیش فعالی (ADHD)
• ویژگی های اختلال طیف اوتیسم (ASD) که بر ارتباطات و تعاملات اجتماعی تأثیر می گذارد.
• مسائل رفتاری مربوط به ADD یا ASD شامل گاز گرفتن، اضطراب، حساسیت به لمس، پرخاشگری، تحریک پذیری، عدم برقراری تماس چشمی، صحبت بدون فکر و فعالیت بسیار زیاد باشد.
• اضطراب، افسردگی، پرخاشگری، وسواس اجباری (OCD)
• تشنج
• عفونت های مزمن گوش
• ویژگی های جسمی متمایز، به ویژه در مردان با افزایش سن افزایش می یابد. برخی از این علائم عبارتند از: صورت بلند و باریک، گوش های بزرگ، فک و پیشانی برجسته، انگشتان منعطف، پاهای صاف و بزرگ شدن بیضه ها پس از بلوغ
سندرم آتاکسی لرزش مرتبط با X شکننده (FXTAS)
افرادی که دارای premutation FMR1 هستند در معرض ابتلا به سندرم آتاکسی لرزش مرتبط با X قرار می گیرند. این وضعیت باعث لرزشی مانند ” پارکینسون” می شود. علائم بعد از 50 سالگی شروع می شوند و با افزایش سن نشانه ها وخیم تر نیز خواهند شد. به طور کلی، مردان بیش تر از زنان علائم FXTAS را تجربه می کنند.

برخی از علائم بالینی FXTAS عبارتند از:
• لرزش دست و پا
• مشکلات در تعادل، هماهنگی اندام ها با هم
• لرزش هایی مانند پارکینسون هنگام استراحت و انقباض عضلات، تاخیر در حرکت و گفتار
• بی حسی، گزگز، درد و/ یا ضعف در پاها (نوروپاتی محیطی)
• از دست دادن کنترل مثانه یا روده (بی اختیاری) و/ یا اختلال نعوظ
• از دست دادن حافظه کوتاه مدت که ممکن است متوسط تا شدید باشد
• مشکلات مربوط به حل مسئله
• افسردگی، اضطراب، بدخلقی
• زنان مبتلا به FXTAS ممکن است تیروئید کم کار (کم کاری تیروئید) یا فیبرومیالژیا را تجربه کنند.

نارسایی زودرس تخمدان مرتبط با X شکننده (FXPOI)

بیماری دیگری که در زنان مشاهده می شود، نارسایی اولیه تخمدان مربوط به X شکننده است. این وضعیت باعث می شود تخمدان های زن قبل از 40 سالگی دیگر کار نکنند و منجر به یائسگی زودرس شود. حدود یک چهارم زنان مبتلا به premutation FMR1 دچار FXPOI می شوند.

علائم و نشانه های FXPOI در زنان می تواند متفاوت باشد. برخی از این نشانه ها عبارتند از:
• قاعدگی نامنظم یا آمنوره (عدم قاعدگی) قبل از 40 سالگی
• افزایش سطح هورمون محرک فولیکول (FSH) قبل از 40 سالگی
• ناباروری
• کاهش سطح استروژن، که می تواند منجر به علائم مرتبط با یائسگی شود، مانند گرگرفتگی، تعریق شبانه، تغییرات خلقی و پوکی استخوان

آزمایش

آزمایش ژنتیکی برای تعیین تعداد تکرارهای سه گانه CGG در نزدیکی ژن FMR1 انجام می شود. این آزمایش ممکن است به دلایل مختلف انجام شود. برای تفسیر این آزمایش نیاز به مشاوره ژنتیک است.
• تشخیص- آزمایش ژنتیک می تواند سندرم X شکننده ( جهش کامل)، FXTAS یا FXPOI یا ناقل بودن را تشخیص دهد.
• اگر کودک شما علائمی از اوتیسم، ناتوانی ذهنی یا تأخیر در رشد دارد، پزشک معالج ممکن است آزمایش سندرم X شکننده را تجویز نماید. والدین معمولاً علائم سندرم X شکننده را ابتدا در حدود 12 ماهگی در پسران و 16 ماهگی در دختران مشاهده می کنند.
• در صورت بروز علائم FXTAS یا FXPOI شک پزشک به علائم سازگار با پیش فرض FMR1، به خصوص اگر سابقه خانوادگی سندرم X شکننده در ستاریخچه ی پزشکی فرد گزارش شود، این آزمایش درخواست داده می شود.
• اگر در یکی از اعضای خانواده شما سندرم X شکننده یا یک premutation تشخیص داده شده باشد یا سابقه خانوادگی اختلالات حرکتی، اختلالات شناختی یا رشدی داشته باشید، ممکن است در بزرگسالی تحت این ازمایش قرار بگیرید.
• غربالگری در دوران بارداری و قبل از تولد

درمان

در حال حاضر هیچ راهی برای درمان یا جلوگیری از سندرم X شکننده وجود ندارد. با این وجود آزمایش و تشخیص این سندرم مهم است، زیرا بعضی از روش های درمانی برای کنترل برخی از علائم مرتبط با سندرم X شکننده در دسترس است که شامل اقدامات آموزشی، غربالگری می باشد. خانواده ها ممکن است مشاوره ژنتیک دریافت کنند، در تحقیقات بالینی شرکت کنند و با جامعه وسیع تری از افراد مبتلا به سندرم X شکننده و اعضای خانواده آنها ارتباط برقرار کنند.

برای جزئیات بیشتر ، به صفحه وب سایت Fragile X Foundation مراجعه کنید.

 

تهیه و تنظیم توسط تیم تحقیق و توسعه (R&D) آزمایشگاه آبتین

مجید گلشن فرد، الهه براتی پورفرد